EL SUEÑO: un factor significativo a considerar entre la Nutrición y el Ejercicio Físico.


Importancia del Sistema Orexina/Hipocretina en el insomnio.

Autor: Krystal A, Benca R, Kilduff T Journal of Clinical Psychiatry 74(S1): 3-20 2013 . Understanding the Sleep-Wake Cycle: Sleep, Insomnia, and the Orexin System


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El ciclo sueño-vigilia se encuentra modulado por procesos homeostáticos y circadianos que interactúan entre sí. La promoción del sueño se encuentra modulada por el sistema gabaérgico, en tanto que la vigilia es favorecida por la orexina.


El insomnio es un trastorno frecuente que puede tener consecuencias físicas y emocionales, incluidas la comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos y la disfunción laboral. A pesar de lo antedicho, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con insomnio son insatisfactorios.

La información obtenida en estudios recientes puede ser de utilidad para crear nuevas estrategias terapéuticas.

En el presente estudio se evaluó la información obtenida en investigaciones recientes sobre el ciclo sueño-vigilia, el insomnio y su tratamiento.

El ciclo sueño-vigilia

El ciclo sueño-vigilia se encuentra modulado por procesos homeostáticos y circadianos que interactúan entre sí.

Gracias al proceso homeostático o “Proceso S”, cuanto más tiempo dura la vigilia, más fuerte será el impulso de dormir. A medida que transcurre el día, el Proceso S aumenta de intensidad y el periodo hasta el inicio del sueño se acorta.

En cambio, el proceso circadiano o “Proceso C” es diferente, ya que constituye un ciclo fisiológico sincronizado por el núcleo supraquiasmático (NSQ) ubicado en el hipotálamo. Este ciclo se encuentra regulado por la luz del día y la liberación de melatonina durante la noche.
Ambos procesos, el S y el C, compiten entre sí para determinar si el individuo permanecerá dormido o despierto.

La promoción del sueño se encuentra modulada por la adenosina, el GABA, la galanina y la melatonina, en tanto que la vigilia es favorecida por la orexina, la noradrenalina, la histamina, la serotonina y la acetilcolina.

El equilibrio de neurotransmisores implicados en ambos sistemas determinará si el individuo permanece despierto o dormido. Mientras que el GABA es manejado por el proceso homeostático, la orexina sería modulada por el proceso circadiano.

En presencia de insomnio, la liberación de GABA estaría disminuida, en tanto que la actividad de la orexina estaría aumentada. De todos modos, es necesario contar con estudios que permitan definir este tema con más claridad.

Tratamiento de los pacientes con insomnio

El insomnio tiene causas biológicas y conductuales que deberían abordarse a la hora de planificar un tratamiento. Asimismo, es importante tener en cuenta si el tipo de insomnio que experimenta el paciente es primario o comórbido y cuáles son los síntomas que deben resolverse en primer lugar.

El objetivo del tratamiento debería incluir la mejoría de la calidad y cantidad del sueño y la disminución de la disfunción diurna. Siempre deben promoverse la higiene del sueño e indagarse las causas subyacentes del insomnio.

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Terapia cognitivo conductual

Las intervenciones psicológicas y conductuales son estrategias de primera línea para el tratamiento de los pacientes con insomnio crónico. Es sabido que determinadas conductas y actitudes como permanecer en la cama mientras se está despierto pueden contribuir con la aparición de insomnio. En consecuencia, la aplicación de estrategias de terapia cognitivo conductual (TCC) es una herramienta útil para disminuir el insomnio.

Entre las herramientas de TCC disponibles se incluye el control de los estímulos, la restricción del sueño, el entrenamiento en relajación y la educación del paciente sobre la higiene del sueño. El objetivo general de estos abordajes es identificar los pensamientos y las conductas que perpetúan el insomnio con el fin de que el paciente los reconozca y pueda modificarlos.

Fármacos de venta libre

Las drogas de venta libre que se emplean en los pacientes con insomnio incluyen los antihistamínicos, la melatonina y la valeriana. No obstante, la utilidad de dichos agentes no fue demostrada en forma adecuada.

Los antihistamínicos como la difenhidramina actúan mediante el bloqueo de los receptores H1, aunque su efecto sedativo se vincularía con la acción sobre diferentes sistemas de neurotransmisión. Según la información disponible, los antihistamínicos son más útiles para mejorar el mantenimiento del sueño y su administración se asocia con la aparición rápida de tolerancia.

La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal que interviene en la modulación del ciclo sueño-vigilia. Los pacientes con insomnio presentan niveles bajos de melatonina durante la noche, lo cual afecta los patrones normales de sueño. La melatonina administrada en forma exógena actúa sobre los receptores MT1 y MT2. Esto favorecería el sueño. Según los datos disponibles, la melatonina es efectiva para disminuir la latencia de inicio del sueño, aumentar la duración y la calidad del sueño, aunque dichos efectos son inferiores en comparación con lo observado ante la administración de benzodiazepinas.

La Valeriana officinalis, o valeriana, es un compuesto herbal empleado con el fin de mejorar la conciliación y la calidad del sueño. Su mecanismo de acción tendría lugar a nivel del sistema gabaérgico. Si bien no se cuenta con información suficiente al respecto, el empleo de valeriana se considera relativamente seguro.

Drogas aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA)

Las benzodiazepinas ejercen su efecto sedativo mediante la unión a los receptores gabaérgicos. En general, las benzodiazepinas utilizadas como hipnóticos tienen un comienzo de acción rápido, en tanto que las de vida media prolongada son de utilidad para los pacientes que presentan despertares nocturnos o insomnio por despertar precoz. El empleo de estas drogas conlleva un riesgo de efecto residual, trastornos mnemónicos y psicomotores, entre otros efectos adversos. Además, el tratamiento crónico puede provocar dependencia, abstinencia e insomnio de rebote. En consecuencia, se recomienda emplear la dosis más baja posible y evitar el tratamiento crónico.

A diferencia de las benzodiazepinas, los agonistas de los receptores de las benzodiacepinas, como el zolpidem, actúan en forma más específica sobre ciertos subtipos de receptores gabaérgicos, y tienen una vida media más breve. Esto mejora su perfil de seguridad y tolerabilidad. Su administración disminuye la latencia del sueño y los despertares nocturnos, además de asociarse con un nivel menor de efecto residual, insomnio de rebote y dependencia.

El ramelteon es un agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 que modula los ritmos circadianos y la liberación del neurotransmisor. Su administración se asoció con una disminución de la latencia del sueño y con un aumento del tiempo total de sueño. Además, no provoca insomnio de rebote o abstinencia. Es necesario contar con estudios de comparación entre la administración de ramelteon y otras drogas.

En cuanto a los antidepresivos tricíclicos (ATC), la información disponible permite indicar que la doxepina disminuye la vigilia y promueve el mantenimiento y la eficiencia del sueño mediante su acción sobre el sistema histaminérgico. La droga no tiene efectos adversos significativos en comparación con el placebo, no afecta el funcionamiento mnemónico en forma significativa y no genera efectos residuales destacables.

Drogas no aprobadas por la FDA

Existen drogas de utilidad para el tratamiento de los pacientes con insomnio que no se encuentran aprobadas por la FDA para dicho fin. En consecuencia, no se incluyen entre las opciones de primera línea. En este grupo se encuentran los antidepresivos sedativos como la trazodona, generalmente utilizados para el tratamiento de los pacientes con insomnio comórbido. Sus efectos se asocian con la acción sobre los receptores histaminérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos. Otras drogas incluidas en este grupo son la mirtazapina y la amitriptilina. Es necesario contar con estudios que permitan definir el papel de estos antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con insomnio.

Los antipsicóticos también se emplean en pacientes con insomnio y su mecanismo de acción depende del efecto histaminérgico. En general, las drogas de más utilidad en este sentido son las de baja potencia, administradas en dosis altas como la quetiapina y la clozapina. De todos modos, los efectos adversos de los antipsicóticos limitan su utilización para el tratamiento de los pacientes con insomnio.

En cuanto a los anticonvulsivos, tanto el gabapentin como la pregabalina y la tiagabina pueden favorecer el sueño mediante su acción sobre el sistema gabaérgico. No obstante, al igual que los antipsicóticos, los anticonvulsivos pueden tener efectos adversos significativos que limitan su empleo en pacientes con insomnio primario. Es necesario contar con alternativas para el tratamiento de los pacientes con insomnio primario.

Mecanismo de acción de las drogas empleadas en pacientes con insomnio

El sistema gabaérgico y el sistema orexina/hipocretina están implicados en la modulación del sueño y la vigilia.

El estudio del mecanismo de acción de los agentes hipnóticos se centró en el sistema gabaérgico hasta el descubrimiento del sistema orexina/hipocretina. En este caso se destacaron las benzodiazepinas y los agonistas benzodiazepínicos. Ambos actúan sobre el complejo receptor GABA-A. No obstante, los agonistas benzodiazepínicos tienen una vida media más breve y una especificidad de acción sobre las subunidades de los receptores GABA-A. Esto favorece la tolerabilidad de las drogas. El descubrimiento del sistema orexina/hipocretina permitió obtener drogas hipnóticas con un mecanismo de acción alternativo y un perfil de tolerabilidad superior, en comparación con las drogas que actúan sobre el sistema gabaérgico.

Puede afirmarse que en la actualidad los tratamientos disponibles para los pacientes con insomnio primario actúan sobre dos sistemas diferentes, el gabaérgico y el orexina/hipocretina, implicados en el control de los ciclos sueño-vigilia.

En un primer momento, el tratamiento se centró en el sistema gabaérgico y la aparición de las benzodiazepinas permitió identificar el papel de los receptores GABA-A. A diferencia de las benzodiazepinas, los hipnóticos no benzodiazepínicos tienen una vida media más breve y actúan sobre subunidades específicas de los receptores GABA-A, lo cual resulta en un mejor perfil de tolerabilidad. Gracias a la disponibilidad de formulaciones de liberación controlada, es posible mejorar el mantenimiento del sueño.

El sistema orexina/hipocretina está implicado en la fisiopatología de la narcolepsia. Concretamente, los pacientes con narcolepsia presentan un déficit de orexina. Esto suscitó la investigación del papel de la orexina sobre el ciclo sueño-vigilia y el descubrimiento de su importancia para el mantenimiento de la vigilia. Los antagonistas del receptor de orexina favorecen el sueño en individuos con insomnio y tienen un efecto terapéutico que no se asocia con somnolencia diurna, trastornos del equilibrio, dependencia o riesgo de abuso. En consecuencia, estas drogas brindarían una alternativa efectiva y bien tolerada para el tratamiento de los pacientes con insomnio.

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